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通过Unfer,Vittorio;卡西尼,玛丽亚路易莎; Mareido,Guido; Costabile,Loredana;摘要多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女常见的内分泌疾病尽管近几十年来已经进行了广泛的研究,以研究这种疾病未发现的病理生理机制,其病因仍然未知孕激素是一种至高无上的激素

排卵,植入和黄体期支持的重要性在PCOS患者的早期黄体期发现低水平的黄体酮多囊卵巢的颗粒细胞显示黄体酮产生改变此外,缺乏周期性黄体酮暴露可能在发育中起作用PCOS患者中发现的促性腺激素和雄激素异常可导致下丘脑 - 垂体异常,导致PCOS孕酮相关的黄体生成素分泌紊乱,可在下列病例中给予PCOS患者:引起戒断性出血,给药在克罗米芬抗性患者的排卵诱导和辅助生殖中的黄体期支持中,我们讨论黄体酮给药的不同途径的药理学特征,参考这些不同的适应症,治疗目标和患者依从性

多囊卵巢综合征,黄体酮药理学,黄体期支持引言多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌疾病之一[1-3]尽管在过去几十年中进行了广泛的研究以调查潜在的病理生物学机制这种疾病尚未确定,其病因尚不清楚[4]孕激素在排卵中发挥重要作用[5,6],胚胎着床和黄体期支持[7-10]越来越多的证据表明人类分娩是由减少引发的子宫肌层对黄体酮的反应,即功能性黄体酮戒断[11-13]此外,我们知道PCOS患者无排卵和流产的发生率很高[14] PCOS患者早期黄体期发现黄体酮水平低[15,16]多囊卵巢颗粒细胞卵巢表现出在体内和体外合成黄体酮的能力改变[6]已经提出缺乏周期性黄体酮暴露在PCOS患者中发现的促性腺激素/雄激素合成改变中的作用[5]排卵障碍和黄体酮缺乏可能促进下丘脑 - 垂体异常的发展,这种异常决定了PCOS特有的改变的芦荟素激素(LH)分泌[5]

此外,PCOS成人需要更高的黄体酮浓度来抑制促性腺激素释放激素(GnRH)(LH)脉冲频率与正常女性相比这有助于建立持续快速的GnRH脉冲和升高PCOS中发现的LH水平[17]所有这些发现都可以解释PCOS患者存在无排卵,受孕延迟和流产率高[18]

此外,他们还揭示了PCOS患者接受辅助生殖的原因

技术对生育专家来说是一个巨大的挑战[14]考虑到上面提到的一切,在这些患者中,强烈建议在体外受精(IVF)周期中补充黄体酮以实现成功妊娠[19]肾功能受损是一个常见的特征

PCOS患者[2O]因此,常规测量基础雄激素和17-羟基孕酮(17-OHP)水平用于怀疑PCOS女性的激素评估[21,22]雄激素水平通常被确定为存在高雄激素血症,而确定基础17-OHP水平筛查21-羟化酶缺乏的非典型肾上腺增生[23]一般来说,保持采样均匀性并避免由于黄体功能引起的17-OHP水平的增加,这些水平是在卵泡期获得的

然而,由于大多数高雄激素血症患者是低血容量的,因此经常需要给予孕激素以诱导撤退性出血并且正确抽血时间[22] 孕激素如醋酸甲羟孕酮(MPA)常用于诱导PCOS患者的撤退性出血[5]

最近的研究表明,给患有PCOS的女性服用黄体酮可以暂时抑制循环雄激素水平,尽管临床相关,显着高于MPA [22,24]这些观察结果可能有利于使用黄体酮诱导这些患者的戒断性出血毫无疑问,对克罗米芬(CC)耐药的无排卵性PCOS患者的治疗具有挑战性

生育专家CC治疗前给予黄体酮有效诱导对CC的反应[25,26],因为黄体酮相关抑制促卵泡激素(FSH)和LH分泌总之,在临床实践中,我们可以给予在下列病例中给予PCOS患者黄体酮:(1)诱发撤退性出血; (2)抑制月经周期正常化过程中的LH分泌; (3)CC耐药患者的排卵诱导; (4)在辅助生殖技术后支持黄体期在本综述中,我们讨论不同给药途径的药理学特征,参考这些不同的适应症,治疗目标和患者依从性黄体酮的不同给药途径及其药物形式一旦确定了黄体酮的治疗需求,问题是应该优选哪种给药途径[27,28]一般而言,药物的给药途径是根据适当的解剖学,病理生理学和药物治疗考虑因素来选择的[28]

但是,从药理学的角度来看,决定从给药部位吸收药物成功的主要因素有三个:(1)药物形式,这一点很重要,而不是实际方面甚至是患者依从性

(片剂,栓剂,凝胶,注射用溶液等); (2)药物在组织水平的溶解度; (3)现在在组织水平的血液学关于用黄体酮治疗,所有可能的给药途径都使用了不同的结果透皮给药途径透皮给药途径易于使用,因为它提供了患者的良好依从性

它不能达到足够的黄体酮血浆水平事实上,黄体酮是一种亲脂性化合物,不易被皮肤吸收[3O]考虑到黄体酮的日常产量平均为25毫克,使用透皮给药途径大约一半的身体应该被用作吸收表面[31]透皮给药黄体酮的不适合使得难以设想通过这种途径给予黄体酮的任何可行的治疗应用直肠给药途径直肠呈现复杂的血液和淋巴血管化

直肠粘膜不被认为是药物的重要部位给药由于吸收的可变性很大[32],但是,重点应放在这样一个事实上:直肠粘膜吸收的活性成分与其他脂蛋白膜一样多[33],实际上是非离子和脂质化合物直肠粘膜很容易被吸收[34]一些作者强调,当通过直肠途径给药时,容易被肝脏代谢的药物可能更有效[29,35]当活性成分被吸收到直肠的下部时通过下痔静脉直接到达大循环,绕过肝脏首过消除相反,如果化合物被上直肠壶腹吸收,它们将通过上痔静脉到达门脉循环[28,35] ]这种黄体酮给药途径,仍然没有足够的书目支持,在一些盎格鲁 - 撒克逊国家用于激素替代治疗(HRT)与雌激素给药组合给药后8小时达到黄体酮血浆峰值,随后血浆水平逐渐下降 如上所述,患者之间的吸收变化很大,使得100毫克孕酮给药后血栓峰值在15到52纳克/毫升之间[36]

这种吸收变异使人难以想象黄体酮的实用性

舌下给药PCOS患者的任何前述治疗目标舌下给药途径通过舌下途径进行黄体酮治疗的研究很少[37-39] 1996年Stovall和合作者[37]使用这种黄体酮途径胚胎移植患者的黄体给药支持作者证明,给予溶解于1ml舌下悬浮液中的50或100mg黄体酮后,30-60分钟内达到血浆峰值,平均水平当施用100mg黄体酮时,1761 378ng / ml但是,维持足够的血浆浓度当天需要重复给药两到三次爱荷华州辅助生殖计划的初步数据表明,每8小时必须舌下给予400毫克黄体酮,以获得与肌肉注射100毫克黄体酮相似的血浆水平/当需要进一步研究以评估通过该途径给予孕酮的有效性,因此其在PCOS患者治疗中的潜在作用经鼻给药途径鼻粘膜代表了由于其高血管形成而给予黄体酮的潜在部位

并且微绒毛的存在显着扩大了吸收区[41,42]这种给药途径是由Steege及其同事于1986年提出的,1993年Cicinelli及其同事评估了通过鼻腔喷雾给予黄体酮的可能性[43-虽然血浆水平很高,但这项研究的结果非常有趣实现不能在临床产科和PCOS中达到治疗效果这种给药途径可以建议用于更年期的HRT [47]子宫内给药途径宫内给药途径包括宫内节育器的应用,并且是对避孕和绝经前的特别兴趣[48]显然,它不能在产科中提出,因为它可以起到避孕作用[49]就像经鼻给药途径一样,在这种情况下我们也没有达到足够的血浆激素水平在上述PCOS的任何治疗靶点中提出这种孕酮给药途径口服给药途径孕酮给药的口服途径为患者提供高顺应性,即使它具有明显的缺点首先,吸收的变异性很大取决于个体因素和胃充盈[50,51]而且,口服普鲁士一个显示生物利用度差[52]和快速清除率[53]通过口服途径给予黄体酮首先在肠道水平吸收,然后到达肝脏,通过门静脉,在那里它迅速转化为代谢物

这种肠肝通道决定这些代谢产物形成引起的头晕,嗜睡,恶心等重要副作用[7]此外,由于新陈代谢迅速,口服黄体酮的血浆水平往往相对较低

因此,要达到血浆水平,对于有效的治疗作用,有必要在白天给予高剂量和重复剂量的黄体酮[54,55]不幸的是,这使得孕酮代谢物的血浆水平进一步升高因此,考虑到前面提到的问题,含黄体酮的开发可以通过胃屏障并在肠道水平释放活性成分的药物可以有利的是,连续剂量可以减少,并且副作用也不会那么频繁发生近年来,市场上已经出现了一种口服微粉化黄体酮制剂

这种制剂可以提高活性成分的吸收[52,56]与经典口服制剂比较 微粉化黄体酮的生产需要将化学化合物转化为非常细的粉末,而粉末又必须悬浮在油载体中,这一过程可以显着提高其生物利用度[57]尽管有微粉化过程,黄体酮的肠道吸收是此外,在口服微粉化孕酮给药后吸收黄体酮的程度仍存在相当大的受试者间差异[50,51]口服微粉化黄体酮的吸收在食物存在下加倍但是,口服微粉化黄体酮的生物利用度与肌内黄体酮相比约为10%[52]口服微粉化黄体酮已经在IVF中用于黄体期支持研究表明口服黄体酮与IVF周期黄体期支持中肌内黄体酮相比,每个胚胎的植入率显着降低[ 58,59]这个尽管在两组中孕酮的循环水平相似,但Buvat及其同事[60]证实在油中使用口服微粉化黄体酮(100毫克,0800,100毫克,1200毫克,200毫克,2000小时),临床妊娠率为23%,每个胚胎的植入率为75%,肌肉注射孕酮的比例分别为45%和19%

所有这些差异均具有统计学意义

然而,Pouly和合作者[59]报道了口服黄体酮(100)早晨服用mg,晚上服用200毫克),临床妊娠率为25%,植入率为299%,孕激素阴道凝胶分别为288%和353%

这种差异无统计学意义我们知道口服黄体酮的快速代谢导致高浓度的循环代谢物,包括脱氧皮质酮,雌酮和雌二醇最常见的代谢产物,5α-和5β减少的孕甾酮,其浓度高于黄体酮本身的浓度[61,62]黄体酮的代谢产物高度浓缩,可能与黄体酮受体结合并干扰激素的正常作用

此外,5α-和5β-还原已知pregnanolone对γ-氨基丁酸受体具有高亲和力[63]这些受体存在于生殖器官中[64],它们的活化可能对妊娠结果产生不利影响

怀特黑德研究了口服黄体酮的清除率

5名绝经后妇女的同事[65]孕酮100毫克/天连续5天口服给药黄体酮是许多类固醇生物合成的重要代谢步骤,包括一些糖皮质激素和盐皮质激素外源性孕酮转化为其他多种激素生物活性代表了临床实践中的限制循环中提取物rone可在外周组织水平转化为脱氧皮质酮;从内源性和外源性黄体酮这种强效盐皮质激素的肾上腺外合成已被充分证明[66-68]黄体酮通过C-3和C-20羰基的还原在肠和肝水平广泛代谢;通过将C-4还原为C-5双键;通过在C-16羟基化至C-21;通过与葡萄糖醛酸和硫酸的结合[69]黄体酮可能在受体水平上与盐皮质激素竞争,从而起到盐皮质激素拮抗剂的作用[70-72]不幸的是,在月经周期中,大量的黄体酮被转化为脱氧皮质酮[68]在育龄妇女中,黄体酮和脱氧皮质酮水平同时上升,在黄体期达到最大浓度[66]在卵泡期和男性中,女性由肾上腺皮质产生循环脱氧皮质酮另一方面,在黄体期间相超过75%的循环脱氧皮质酮来自黄体酮的外周转化[66,67]外源性给予黄体酮后血浆脱氧皮质酮水平迅速升高,黄体酮给药途径可能影响黄体酮/脱氧皮质酮比例 孕激素和去氧皮质酮的作用部分地受到黄体酮本身的抗盐皮质激素作用的拮抗作用可以假设一些临床表现,即经前期综合征,妊娠相关性水肿以及妊娠期高血压疾病,可能与其改变有关

黄体酮/脱氧皮质酮比率总之,即使应考虑相关的不便,口服黄体酮也能提供高顺应性,特别是在那些必须延长这种激素给药的适应症中[73]相反,我们需要短暂的时间治疗,口服黄体酮可能优于肌肉注射给药例如,这种黄体酮给药途径可以诱导PCOS少数患儿出血,其中黄体酮比MPA更有效抑制循环雄激素水平[22,24]阴道给药途径关于黄体酮给药的阴道途径提供了许多优点,例如缺乏局部疼痛,避免首过肝脏代谢和快速吸收

然而,这种给药途径导致活性成分在子宫内膜水平的生物利用度的定位[74-77] ]

因此,这种黄体酮给药途径不允许达到激素的高血浆水平

最近孕激素已经配制成生物粘附凝胶制剂

与奶油制剂和栓剂相比,这些制剂引起更好的顺应性,已知这些制剂和栓剂会引起不适的阴道分泌物,因此活性成分的不规则吸收[78]比较肌内和阴道黄体酮诱导子宫内膜分泌性转化的研究引起了关于一种或另一种优势的争议性结果[79]如上所述,阴道给予黄体酮结果在子宫水平高浓度的激素(第一次子宫通道)这可能代表某些适应症如HRT的优势[80,81]在雌激素刺激后,在HRT中,目的是激发子宫内膜的秘密转化

避免雌激素对endo的不利影响心房水平这种影响在其他治疗适应症中可能不充分/可取

例如,在辅助生殖后的黄体期支持中,与肌内黄体酮相比,黄体酮的阴道给药导致妊娠率降低[82,83]实际上,辅助生殖子宫内膜的分泌性转化必须在其所有组织成分中同步

如果阴道给予黄体酮,则不会发生这种情况[84]如果认为植入概念可能只发生,这些临床发现背后的理性可能很容易理解允许和阻断因子的平衡[85]这些因素是激素依赖性的,因为单一激素的循环水平可能诱导和抑制这些因子的合成,这取决于激素本身的浓度

也就是说黄体酮可能作为一定范围内的允许因素而植入当其浓度低于或高于临界值时,或作为阻滞因子[86,87]如果我们记得治疗中使用的第一种避孕药是高剂量黄体酮制剂,这是显而易见的

但是,有些研究没有发现接受IVF治疗的患者的妊娠率存在统计学上的显着差异,其中黄体相支持通过肌内或阴道黄体酮[88-9O]肌肉注射给药途径孕酮给药的肌肉注射途径最常用于该激素

临床实践关于肌内黄体酮的药代动力学,“肌内给药途径”的定义应该用“臀间给药途径”代替

已经表明,当通过注射到臀肌给予黄体酮时,其半衰期是比激素注射到上半部分的时间要长得多e arm [52]这种差异可能是由于手臂和臀肌之间不同浓度的脂肪细胞决定的:事实上,黄体酮对脂肪细胞有很高的亲和力

 因此,在将激素给予臀肌后,黄体酮储存在脂肪细胞中,只有当血浆水平降低时才能释放

这种效果可能会被证实为黄体酮的储库效应,即使黄体酮的一半,也可以每日单独使用激素

- 血液中的寿命非常短(5-20​​分钟)[91]不幸的是,肌肉注射黄体酮会导致注射部位疼痛,有时会形成瘀伤,在极少数情况下会导致无菌性脓肿[92]另一方面,肌肉注射是保证活性成分血浆水平充足且可验证的唯一途径

很明显,在辅助生殖和治疗中减少流产的威胁和早产风险,患者可以忍受相关的不适因为他们的动机水平很高[93]相反,这种治疗方式似乎不建议在menopau se,其中阴道途径似乎同样有效并且患者更容忍

总之,由于上述关于孕酮给药的肌内途径的所有原因,在CC抗性的情况下,这应该优选用于治疗PCOS患者

在促排卵中,显然,在辅助生殖后用于黄体期支持多囊卵巢综合征中使用黄体酮的研究如引言中所述,有人认为缺乏周期性黄体酮暴露可能在促性腺激素的发展中起重要作用

PCOS中的雄激素和雄激素异常[5]此外,黄体酮也可能参与PCOS相关的无排卵和流产[6]众所周知,LH水平的增加是PCOS患者的典型发现

这种不适当的LH升高被怀疑是不利的影响卵泡发育和排卵在Buckler及其同事[94]的研究中,黄体酮是由于其对LH分泌的抑制作用(如果在生理剂量中连续给予黄体酮)给药10名PCOS患者用阴道黄体酮100mg每天两次治疗10天平均血清孕酮水平在治疗后4天达到16ng / ml并且此后保持在黄体中期范围内治疗8天后平均血清LH浓度显着下降(p ^ 001),并持续逐渐下降,直至孕酮给药结束

另一项牧师和合作者研究[95],LH水平当给予黄体酮阴道栓剂和透皮雌二醇时,其标准化,达到13-15ng / ml的血浆孕酮浓度

这些结果与阴道孕酮给药不能获得高稳定血浆的其他研究相反

黄体酮水平[79,81,96]总之,尽管还需要进一步研究在评估外源性给予孕酮对PCOS的确定治疗作用之前,已经发现使用黄体酮给药PCOS患者LH水平正常化的可能性表I有可能治疗多囊卵巢综合征患者的治疗方法总结(PCOS) )关于黄体酮可以使用的多种适应症,黄体酮在卵母细胞受精和胚胎植入中发挥重要作用因此,当在PCOS患者中进行辅助生殖时,强烈建议在这些患者中补充黄体酮以实现成功妊娠[ [18,19,97],由于只有肌肉注射给药才能达到最可靠和最稳定的血浆水平,建议孕激素从开始到第12周以50 mg /天的剂量进行肌内黄体酮治疗

也用于PCOS pat的排卵诱导已被发现具有抗CC能力的患者用黄体酮预处理可抑制FSH和LH的分泌,从而恢复对雌激素治疗的反应[25,26] 10名PCOS女性先前被发现具有抗CC抗性肌肉注射50毫克黄体酮5天治疗后,其中7例女性LH和FSH水平下降 因此,对CC的反应性得到恢复,7名女性中有3名在第一个治疗周期中受孕.LH水平未被抑制的女性对CC没有反应

关于PCOS少数患儿出血的诱导,我们报告了一些结果研究表明,使用黄体酮诱导戒断性出血导致暂时的临床相关抑制循环雄激素水平[22,24],这显着高于MPA引起的这些观察结果这些观察结果可能有利于使用黄体酮诱导撤退性出血对于该适应症,最佳给药途径可以是口服给药(早晨100mg,睡前服用200mg,持续7天)

表I总结了PCOS患者的治疗方法结论PCOS患者中黄体酮的产生通常不足

不仅与无排卵周期的发生有关,而且与...有关颗粒细胞合成黄体酮的能力降低[6]有人认为缺乏周期性黄体酮暴露在PCOS中发现的促性腺激素和雄激素合成的改变中发挥作用[5]黄体酮产生和排卵的缺乏失败可能促进下丘脑 - 垂体改变的发展,这反过来引起PCH典型的LH分泌的改变[5] PCOS患者需要更高的孕酮浓度来抑制GnRH(LH)脉冲频率与正常女性相比结论,PCOS患者中黄体酮的使用可能有不同的治疗目的如本综述所示,不同给药途径及其药物形式强烈改变黄体酮的生物利用度和代谢因此其治疗效果可能显示出显着差异,这一点结果可能会影响发生的可能性副作用我们可以总结说,黄体酮给药方式的选择必须与治疗目标一致

因此,只有在给药途径和药物形式方面的治疗选择导致患者的依从性时,这种选择应该以患者的顺应性为指导

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2005年5月17日修订; 2005年7月11日接受)函授:V Unfcr,AGUNCO妇产科中心,通过G Cassiani,罗马15-00155,电话:+ 39 06 4050 0835传真:+19 06 324 1284电子邮件:vittoriounierfajycoscom \版权所有CRC Press Aug 2005年

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